Лечение редких неизлечимых заболеваний стало возможным: открыты новые свойства известных лекарств

Лечение BRD2889 обращало развитие болезни, на что указывало повышение экспрессии защитного фактора ISCU (красный цвет) и уменьшение ремоделирования сосудистой стенки (белый цвет). Фото: Negi et al. Science Advances. doi/10.1126/sciadv.abh3794

Легочная гипертензия – это тип повышенного кровяного давления, который возникает в сосудах, по которым кровь от сердца к легким. Объединив вычислительный и экспериментальный подходы, исследователи из Медицинской школы Университета Питтсбурга и Университета Прейри Вью (A&M) определили противораковые препараты, которые обещают лечить легочную гипертензию или ЛГ, редкое и неизлечимое заболевание легких.

В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Science Advances , использовался новый алгоритм для определения лекарств- кандидатов от рака для лечения ЛГ. Два из этих соединений улучшили маркеры заболевания в клетках человека и грызунов. Полученные данные подтверждают более широкое использование этой платформы для перепрофилирования лекарств для лечения других незлокачественных заболеваний, для которых еще нет эффективных методов лечения.

«Перепрофилирование лекарств может сократить время и стоимость разработки методов лечения редких заболеваний , которые исторически не получали больших инвестиций в исследования и разработку лекарств», – сказал старший автор исследования Стивен Чан, доктор медицины, доктор философии, профессор медицины и директор. Института сосудистой медицины Питта и UPMC. «Легочная гипертензия – это пример редкого заболевания, при котором существует неудовлетворенная потребность в новых методах лечения, учитывая его разрушительные последствия. Мы разработали этот конвейер, чтобы быстро предсказать, какие лекарства эффективны при ЛГ, и быстрее доставить эти методы лечения пациентам».

Легочная гипертензия – это тип повышенного кровяного давления, который возникает в сосудах, по которым кровь от сердца к легким. По мере того, как болезнь прогрессирует и сердце должно все сильнее сопротивляться этому высокому давлению, это может привести к сердечной недостаточности, полиорганной дисфункции и смерти. ЛГ поражает людей всех возрастов, но чаще поражает молодых женщин, чем мужчин.

Одной из этих молодых женщин является Эллисон Дсуза, 24-летняя медсестра, которая не только сама живет с этим заболеванием, но и лечит пациентов с ЛГ в рамках программы трансплантации легких UPMC. Ей поставили диагноз ЛГ, когда она училась в старшей школе, после того, как у нее начались проблемы с ходьбой к машине и хобби, например, верховой ездой. По словам Дсузы, она была самым больным пациентом с самым высоким давлением в легких, которое когда-либо видели ее врачи.

Считается, что причиной ЛГ являются факторы окружающей среды и генетические факторы, которые повреждают эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, что приводит к воспалению и аномальному восстановлению, которые ограничивают кровоток или вызывают потерю самых тонких ветвей дерева сосудов легких.

Лекарства, доступные в настоящее время для лечения ЛГ, расширяют или расслабляют эти кровеносные сосуды, что может облегчить симптомы и продлить время, необходимое для прогрессирования болезни, но они не излечивают. Дсуза получает лекарство под названием Ремодулин, которое непрерывно вводится помпой, вставленной ей под кожу. Через несколько месяцев после начала лечения она прошла 5-километровый забег, начала играть в поло верхом на лошади и поступила в колледж, чтобы изучать сестринское дело.

«Лечение феноменальное, но оно также является огромным бременем для жизни», – сказал Дсуза. «Подкожное лечение вызывает сильную боль, а внутривенное лечение сопряжено с огромным риском заражения, от которого люди могут фактически умереть. Лекарства спасают жизнь, но побочные эффекты могут убить вас. А для некоторых людей методы лечения не работают».

По словам Чана, необходимы лекарства, которые нацелены на источники легочной гипертензии.

Имея доказательства того, что ЛГ и рак имеют множество общих черт, Чан предположил, что обширные молекулярные данные исследований рака могут быть использованы для прогнозирования того, какие лекарства от рака могут также воздействовать на ЛГ. Чтобы сделать эти прогнозы, Чан сотрудничал со старшим автором Сеунгчаном Кимом, доктором философии, главным ученым и исполнительным профессором электротехники и компьютерной инженерии в университете Prairie View A&M. Они создали вычислительную платформу, которая проанализировала данные об экспрессии генов из 800 линий раковых клеток, подвергшихся воздействию сотен противораковых препаратов, и оценила изменение схемы генных сетей, связанных с реакциями на лекарства в этих клетках.

«Когда мы накладываем на эти сети генные сети, специфичные для ЛГ, мы можем предсказать, какие лекарства могут быть эффективными при лечении ЛГ», – пояснил Ким.

Платформа оценила каждое лекарство с точки зрения того, как его действие зависит от изменения схемы PH-специфических генных сетей, и исследователи решили продолжить изучение двух высоко оцененных соединений: I-BET762 и BRD2889.

В эндотелиальных клетках легких человека I-BET762 и BRD2889 модулируют генные сети PH , предсказанные платформой – гены, которые вызывают гибель клеток в условиях низкого содержания кислорода и воспалительных процессов, процессов, которые способствуют PH.

Препарат того же класса, что и I-BET762, в настоящее время проходит испытания на ЛГ в клинических испытаниях, проводимых соавторами из Университета Лаваля. Вычислительный анализ и эксперименты выявили новые молекулярные пути для этого класса лекарств, что указывает на то, что платформа может предложить новое понимание уже исследуемых лекарств. Другое многообещающее соединение, BRD2889, которое является аналогом пиперлонгумина, соединения, полученного из растений длинного перца и обладающего противораковыми свойствами, ранее не исследовалось для лечения ЛГ.

Когда Чан и соавтор Имад Аль Гоулех, доктор философии, доцент медицины в Питте, дали BRD2889 мышам и крысам с ЛГ, симптомы болезни были обращены вспять, предполагая, что это соединение имеет потенциал как новое лекарство от ЛГ. Исследователи подали заявку на предварительный патент на BRD2889, и в будущем они планируют провести клинические испытания этого соединения.

Имея доказательства того, что лекарственные препараты- кандидаты, идентифицированные с помощью алгоритма, эффективны при лечении ЛГ у животных, исследователи планируют вернуться и более внимательно изучить другие соединения, которые, как предполагается, могут быть потенциальными средствами лечения болезни. И, по словам Чана, применение этого исследования выходит далеко за рамки PH.

«С помощью этого алгоритма мы сможем использовать существующие противораковые препараты для лечения других редких и возникающих заболеваний», – сказал Чан.