«Горячие точки» старения и болезней проясняет восстановление клетками мозга своей ДНК

Нейроны не могут реплицировать свою ДНК, поэтому они постоянно работают над восстановлением повреждений существующего генома. Новое исследование, проведенное учеными Salk, показало, что эти исправления не случайны, а нацелены на защиту определенных генетических «горячих точек», которые, видимо, играют решающую роль в идентичности и функционировании нейронов.

Результаты, опубликованные в выпуске журнала Science от 2 апреля 2021 года, дают новое понимание генетических структур, участвующих в старении и дегенерации нейронов, и могут указывать путь к разработке потенциальных новых методов лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и других возрастных расстройств и деменций.

«Это исследование впервые показывает, что существуют участки генома, которым при восстановлении нейроны уделяют приоритетное внимание», - говорит профессор и президент Salk Расти Гейдж, соавтор статьи. «Мы впечатлены открывающимися после этих открытий возможностями изменения нашего отношения к многим возрастным заболеваниям нервной системы и потенциала для исследования восстановления ДНК в качестве терапевтического подхода».

В отличие от других клеток, нейроны обычно не заменяются со временем, что делает их одними из самых долгоживущих клеток в организме человека. Их долголетие делает еще более важным то, что по мере старения они восстанавливают повреждения в своей ДНК, чтобы поддерживать свою функцию на протяжении десятилетий человеческой жизни. По мере взросления способность нейронов к генетическому восстановлению снижается, что может объяснить, почему у людей развиваются связанные с возрастом нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Чтобы изучить, как нейроны поддерживают здоровье генома, авторы исследования разработали новую технику, которую они назвали Repair-seq. Команда произвела нейроны из стволовых клеток и скармливала им синтетические нуклеозиды - молекулы, которые служат строительными блоками для ДНК. Эти искусственные нуклеозиды можно было найти с помощью секвенирования ДНК и визуализации, показав, в каких местах нейроны использовали их для восстановления ДНК, поврежденной нормальными клеточными процессами. Хотя ученые ожидали некоторой расстановки приоритетов, они были удивлены тем, насколько нейроны сосредоточены на защите определенных участков генома.

«То, что мы увидели, было невероятно точными, четко очерченными областями восстановления, сфокусированность на которых была значительно выше фоновых уровней», - говорит соавтор-корреспондент Дилан Рид, бывший постдокторант Salk, а теперь научный сотрудник Vertex Pharmaceutics. «Белки, которые находятся в этих «горячих точках», влияют на нейродегенеративные заболевания, и они также связаны со старением».

Авторы обнаружили около 65000 «горячих точек», которые покрывают около 2 процентов нейронального генома. Затем они использовали подходы протеомики, чтобы определить, какие белки были обнаружены в этих горячих точках, включая те, которые связаны со сплайсингом (они участвуют в возможном производстве других белков). Многие из этих областей оказались довольно стабильными, когда клетки обрабатывались агентами, повреждающими ДНК, и оказалось, что наиболее стабильные «горячие точки» репарации ДНК тесно связаны с областями прикрепления химических меток («метилирования»), которые лучше всего подходят для определения возраста нейронов.

Предыдущие исследования были сосредоточены на выявлении участков ДНК, которые получают генетические повреждения, но это первый раз, когда исследователи искали места, где геном подвергается серьезному восстановлению.

«Мы изменили парадигму с поиска повреждений на поиски ремонта, и именно поэтому мы смогли найти эти «горячие точки», - говорит Рид. «Это действительно новая биология, которая может в конечном итоге изменить наше понимание нейронов нервной системы, и чем больше мы это понимаем, тем больше вариантов для разработки методов лечения возрастных заболеваний мы можем рассматривать».

Гейдж, заведующий кафедрой Ви и Джона Адлера по исследованиям возрастных нейродегенеративных заболеваний, добавляет: «Понимание того, какие области генома уязвимы для повреждений - очень интересная тема для нашей лаборатории. Мы думаем, что Repair-seq станет мощным инструментом исследований, и мы продолжаем искать новые методы изучения целостности генома, особенно в отношении старения и болезней».