У мужчин и женщин гены работают по-разному

…хотя различия эти преувеличивать не стоит – даже концевые участки хромосом, по которым определяют биологический возраст, выглядят у мужчин и женщин одинаково.

Неполный набор органов и тканей, откуда брали образцы для анализа активности генов. В скобках указано количество образцов конкретного вида. (Иллюстрация: Aguet et. al., Science, 2020)

Во всех наших клетках одни и те же гены. В них могут быть мутации, однако и в мышечной клетке, и в нейроне есть ген белка глобина, ген инсулина, ген ацетилхолинэстеразы и т. д. Но стоит ли напоминать, что мышечная клетка не похожа на нервную? Всё дело в том, что гены в разных клетках работают неодинаково.

Более десяти лет назад большая международная команда исследователей начала проект GTEx (Genotype-Tissue Expression), цель которого была определить активность всех генов во всех тканях и органах человека. Образцы 49 тканей брали у 838 доноров – погибших здоровых людей преимущественно пожилого возраста. У каждого из доноров, во-первых, полностью читали ДНК. Во-вторых, в каждой ткани анализировали количество разной РНК. Как известно, генетическая информация с генов в ДНК сначала считывается в молекулу матричной РНК (мРНК), а потом на молекуле мРНК уже синтезируются белки (для простоты мы не говорим про большой класс РНК, которые не кодируют белков и которые сами по себе выполняют разные важные функции в клетке). Чем активнее ген, тем больше мРНК с него считывается. Поэтому по уровню разных мРНК можно понять, где какие гены более активны, а какие менее.

Активность гена зависит от особых регуляторных последовательностей, которые тоже записаны в ДНК – то есть одни участки ДНК влияют на другие. Сопоставляя генетический текст в ДНК с количеством разных РНК у разных людей, можно понять, какие регуляторные участки в ДНК влияют на тот или иной ген. Такие участки (или локусы) в ДНК называются eQTL, expression quantitative trait loci, что можно примерно перевести как локусы, определяющие уровень активности.

По результатам работы на днях была опубликована целая пачка из пятнадцати статей в Science, Science Advances, Cell и других журналах. Теперь по карте тканевой генетической активности для каждого гена можно проверить, как он должен работать в определённом органе или его части (потому что из каждого органа брали несколько образцов). С другой стороны, поискав у человека в геноме какой-то регуляторный участок (eQTL), можно оценить, как будут работать те или иные гены. Именно гены – потому что каждый регуляторный eQTL влияет более чем на два гена.

Другой важный результат касается теломер – концевых участков хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клетки. По теломерам часто оценивают биологический возраст: чем они короче, тем организм старше. Но обычно для измерения теломер берут клетки крови. А что, если разные ткани стареют по-разному?
Исследователи оценили длину концевых участков хромосом в 23 тканях, и пришли к выводу, что кровь действительно позволяет судить о возрасте в целом: теломеры в клетках крови укорачиваются пропорционально теломерам в других тканях. При этом не подтвердились более ранние работы, в которых женские теломеры были в среднем длиннее мужских – то есть ни у женщин, ни у мужчин преимущества по теломерам нет. Что по-своему любопытно, поскольку считается, что женщины вообще живут дольше мужчин. Вероятно, всё дело в том, что теломеры – существенный, но не единственный индикатор возраста. Кроме того, не удалось увидеть сильного укорочения теломер у курильщиков (тут стоит заметить, что рак лёгких может возникнуть и без укорочения теломер).

Кстати, о женщинах и мужчинах. Межполовые различия трудно игнорировать, и все мы знаем, что мужчины и женщины отличаются половыми хромосомами и что у мужчин и женщин разный гормональный фон. Очевидно, это должно сказываться на работе генов. Действительно, исследователи выяснили, что 37% наших генов работают по-разному у мужчин и женщин хотя бы в какой-то одной ткани. Причём некоторые гены, условно говоря, «действуют» только у какого-то одного пола. Например, у мужчин с разными вариантами гена DPYSL4 будет разный процент жира в теле. А вот у женщин ген DPYSL4 на жир в теле не влияет – это не значит, что ген не работает, просто количество жировой ткани зависит от других генов. Точно так же у мужчин с разными вариантами гена CLDN7 будет разная масса тела при рождении. У женщин масса тела при рождении связана с другим геном – HKDC1.

Многие гены, чья активность зависит от пола, связаны с болезнями, но про их «половые» различия до сих пор ничего не знали. Очевидно, эта информацию пригодиться в персонализированной терапии, когда больного лечат в соответствии с его индивидуальными генетическими особенностями. Однако авторы работы замечают, что хотя «полозависимых» генов обнаружилось очень много, сама активность у них меняется не очень сильно. Если брать в целом, то межполовые генетические отличия между мужчинами и женщинами не очень велики. Подчеркнём, что это именно если брать в целом – потому что гены, от которых зависят, скажем, первичные и вторичные половые признаки, работают у мужчин и женщин сильно по-разному.

Что ещё влияет на активность генов? Например, возраст – но вот тут в полученных данных есть пробел. Выше мы говорили, что образцы брали большей частью у людей в летах; кроме того, чтобы проанализировать возрастные различия в масштабах всего генома, нужно ещё больше материала. (Кстати, возможно, что и межполовые различия по-разному проявляются в разном возрасте.) Некоторые специалисты, как пишет портал The Scientist, вообще сильно сомневаются в достоверности результатов, потому что образцы брали уже у мертвых, а не у живых людей. С другой стороны, где взять здоровых добровольцев, которые разрешили бы взять кусочек ткани из недр собственного мозга? Последующие исследования, скорее всего, будут сильно корректировать эту карту тканевой активности генов, но, так или иначе, новые данные будет с чем сравнивать.