Почему многие методы лечения, которые работают в лаборатории, в конечном счете не лечат людей

В фармацевтической промышленности существует давнее предположение: когда молекулы лекарств попадают в клетку, они распространяются по ней равномерно, но это не совсем так. В исследовании, опубликованном в журнале Science, биолог Рик Янг и его коллеги из Института Уайтхеда в Кембридже, штат Массачусетс, показали, что соединения препаратов концентрируются в определенных точках клеток из-за явления, называемого фазовым разделением.

Полученные результаты ставят под сомнение основные предположения о действии, динамике и распределении мелкомолекулярных терапевтических средств. Они уже приводят к новым стратегиям разработки лекарств в борьбе с коронавирусом и могут помочь объяснить, почему существует так много методов терапии, которые работают в лабораторных условиях, но в конечном счете не улучшают здоровье.

Простой способ установления порядка внутри клеток

Биологический материал имеет простой способ установления порядка внутри клеток. Подобно каплям в лавовой лампе или маслу, взбалтываемому в воде, белки, РНК и другие клеточные компоненты могут самоорганизовываться в жидкие капли, известные как конденсаты, которые помогают разделить внутренности клетки.

Исследователи ранее предполагали, что этот эффект возникает в естественных молекулах, но последняя работа показывает, что синтетические соединения могут быть избирательно изолированы в каплях аналогичным образом. Этот феномен может быть использован для того, чтобы некоторые лекарства более эффективно поражали свои цели, ограничивая при этом непреднамеренную токсичность, вызывающую вредные побочные эффекты.

Кластеры "Цисплатина"

В ходе исследования Янг и его команда проследили динамику пяти мелкомолекулярных препаратов внутри конденсатов, в экспериментах с пробирками и в культуре клеток человека. Они начали с "Цисплатина". Смешивая препарат с белками, которые, как известно, образуют конденсаты в ядре клетки, исследователи показали, что он избирательно группируется внутри капель, образованных активирующим ген белком под названием MED1.

Везде, где был обнаружен MED1, собирались молекулы "Цисплатина": концентрация препарата внутри конденсатов была в 600 раз больше, чем снаружи. MED1 в основном действует на гены, способствующие развитию болезней, поэтому "Цисплатин" в конечном итоге нацеливается на одну и ту же ДНК с ее токсичными атомами платины.

Многие лекарства нацелены на неправильные молекулярные мишени

Этот эффект, по-видимому, также влияет на лекарственную устойчивость. Команда показала, что "Тамоксифен" также "гнездится" в конденсатах MED1. Но клетки, устойчивые к препарату, производят гораздо более высокие уровни MED1. Это приводит к тому, что конденсаты увеличиваются в размерах, разбавляя препарат и ослабляя его действие.

Сейчас команда пытается выяснить, почему молекулы лекарств попадают в конденсаты.

Конденсаты коронавируса

Энн Бойя, молекулярный биолог из Института Уайтхеда, провела последние два месяца, применяя уроки этой работы к борьбе с SARS-CoV-2, коронавирусом, вызывающим COVID-19.

В неопубликованных экспериментах было обнаружено, что три ключевых вирусных белка, участвующих в механизме репликации SARS-CoV-2, собираются вместе в конденсаты, которые могут поглощать и концентрировать лекарственные соединения.

"Это результат, который нам нужен. Теперь мы можем начать скрининг малых молекул на их способность как ингибировать репликацию вирусной РНК, так и избирательно разделяться на конденсаты, где происходит эта репликация", - говорит Янг. Единственный противовирусный препарат, доказавший свое действие против COVID-19 в ходе тщательного исследования, под названием "Ремдесивир" давал очень скромный эффект, и Янг подозревает, что причиной могло быть плохое разделение.

Разрабатываются десятки препаратов для лечения коронавируса, что будет дальше?

"Разделение фаз отныне будет частью открытия лекарств", - говорит Марк Мурко, главный научный сотрудник Dewpoint Therapeutics в Бостоне, компании, которую Янг основал в 2018 году вместе с Тони Хайманом, клеточным биологом из Института молекулярной клеточной биологии и генетики Макса Планка в Дрездене, Германия. Dewpoint стремится разработать лекарства, которые используют биологию конденсата.

Но не все в этом убеждены. Роберт Тиан, биохимик из Калифорнийского университета в Беркли, считает, что те, кто занимается наукой, поспешили связать конденсаты с многочисленными биологическими процессами, хотя другие механизмы могли бы объяснить, как природные и синтетические молекулы накапливаются внутри клеток. И он беспокоится, что такие работы, как у Янга, могут спровоцировать поиск лекарств, предназначенных для введения в разделенных фазах капель, которые могут существовать только в лаборатории.