П. Игнатов, иммунолог, профессор (США). Почему COVID-19 вызывает "цитокиновый шторм"?

Продолжение интервью с Петром Игнатовым, иммунологом, доктором биологических наук, профессором, основателем благотворительного фонда IDEA, California, LA USA. Интервью часть 1 Интервью часть 2 Давайте поговорим о признаках болезни, которые дают возможность врачу предположить, что пациент возможно заражен COVID-19? Я уже упомянул о том, что коронавирус провоцирует выработку двух белков, в результате чего включаются гены, ответственные за выработку огромного количества так называемых цитокинов. Цитокины — небольшие информационные молекулы, регулирующие межклеточные и меж-системные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия. Так вот, весь этот массив цитокинов, в большом количестве продуцируемый макрофагами, часто называют "цитокиновым штормом". Называют так потому, что цитокинов выделяется настолько много, что клетки, их получающие, просто не знают, как на них реагировать и буквально "сходят с ума". Один из цитокинов проникает в мозг человека и запускает реакции гипертермии. Именно с ним связывают высокую температуру и лихорадку при COVID-19. Совокупность провоспалительных цитокинов "приказывает" клеткам, выстилающим кровеносные сосуды изнутри изменить свою форму. Из плоских они становятся более округлыми, в результате чего "зазор" между ними увеличивается. Через эти "зазоры", из сосудов в альвеолы, начинает просачиваться плазма крови. Альвеолярные сосуды начинают буквально "протекать", заполняя альвеолы легких большим количеством жидкости. Это довольно серьезно нарушает газообмен и больные ощущают недостаток воздуха. В эти же "зазоры" начинают "протискиваться" лейкоциты. Они тоже спешат выйти из сосудов и скорее попасть на "поле боя". Причем, из-за "сумасшедших приказов", вызываемых "цитокиновым штормом", некоторые из них начинают "воевать", еще не успев выйти из сосудов. Особенно это характерно для нейтрофилов (клеток, напоминающих маленьких макрофагов). Их действия часто можно сравнить с действиями шахидов. Они, получив интенсивный цитокиновый приказ, буквально "взрывают" себя, разнося и повреждая продуктами своей дегрануляции все окружающие их клетки, белки и иные структуры. В результате, еще на ранних стадиях инфекционного процесса уже могут повреждаться клетки эндотелия сосудов. Пытаясь восстановить поврежденный эндотелий, тромбоциты (тоже клетки крови) начинают склеиваться, формируя в местах поражений "тромбоцитарную пробку". При вовлечении других элементов крови и фибрина, в капиллярах (мелких сосудах) начинают формироваться множественные микротромбы, что нарушает циркуляцию крови в стенках альвеол. В силу этого, газообмен нарушается еще больше, так как кровь к альвеолам не протекает. Многие исследователи считают, что именно эмболизация мелких сосудов и является "спусковым крючком", запускающим основные механизмы острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). То есть синдрома, который является основной причиной смерти людей при COVID-19. Но в иммунной системе «работают» не только макрофаги и лимфоциты, но и интерфероны. Почему это звено иммунитета не подавляет размножение вируса? Оказалось, что коронавирус SARS-CoV2, как и его ближайший родственник SARS-CoV, "научились" блокировать в клетках сигнальные пути, приводящие к выработке интерферонов. Для этого, вирусы кодируют синтез специальных белков (сейчас таких известно 8 вариантов), которые эту блокаду и осуществляют. Многие исследователи считают, что антиинтерфероногенная активность вируса является основой его патогенности, так как способствует выживанию данного вируса в клетках. А тем временем действия "обезумевших" клеток иммунной системы, могут привести к полному разрушению не только эндотелия капилляров, но и их стенок, и даже самих альвеол. Это еще больше увеличивает заполнение легких плазмой крови и, возможно, даже самой кровью, вытекающей из поврежденных сосудов. Фактически иммунная система больного вырубается и что происходит с организмом? Разрушением эпителиально-эндотелиального барьера спешат воспользоваться разнообразные микробы из окружающей среды. Не встречая адекватного сопротивления со стороны иммунной системы, они быстро размножаются, что еще больше осложняет состояние больного. В вытекающей из сосудов плазме крови содержится комплекс белков, называемый системой свертывания крови. Эта система находится в неактивном состоянии пока циркулирует внутри кровеносных сосудов. Но, как только этот комплекс оказывается вне сосуда и вступает в контакт с мембранами других клеток, белки свертывания крови начинают быстро активироваться. Сначала образуется первичный комплекс, который запускает весь каскад известных реакций, приводящих к формированию так называемого фибринового сгустка, а затем и фибриновых волокон. Я думаю, каждый наблюдал процесс свертывания крови при любом порезе или ином повреждении кровеносных сосудов. Но образование фибриновых волокон в легких при COVID-19 - это отнюдь не благо для организма. (Рентгенологи отмечают в этом случае, что легкие выглядят как матовое стекло). Фибрин очень серьезно нарушает работу легких, а самое главное -долго не рассасывается и приводит к разрастанию рубцовой ткани. Но такие процессы, как мы читали, происходят не только в легких? Конечно же не только в легких. Подобные воспалительные процессы, с тромбообразованием и отеками, могут происходить и в почках, и в кишечнике, и в сердце, и в репродуктивных органах. То есть везде, где на клетках есть рецепторы АПФ2 и где их может атаковать коронавирус. Еще мне хочется обратить ваше внимание на такой интересный факт. Коронавирус, как мы видим, провоцирует наши клетки на выработку именно про-воспалительных цитокинов. То есть цитокинов, вызывающих воспалительные реакции в организме. Ученым известно, что такие цитокины склоняют все другие клетки к тому, чтобы выбрать стратегию именно клеточного иммунного ответа. Эта стратегия заключается в усиленной подготовке клеток-убийц, атакующих пораженные вирусом клетки. И это не самое лучшее, что может предложить организм больного. Клетки-киллеры не всегда легко могут добраться до пораженных эпителиальных клеток. А инфицированные клетки сами, и без всяких киллеров, быстро разрушаются под действием коронавируса. А как же другие стратегии организма по сопротивлению вируса? Они не задействованы? Вот именно. Другие стратегии (такие, например, как выработка антител) - организмом подавляются. Гораздо более губительным для вируса будет, если инфекционный процесс пойдет совсем иным путем. Нужно чтобы система иммунитета начала вырабатывать антитела, которые (об этом я говорил ранее) очень эффективно блокируют распространение коронавируса. При этом стратегия гуморального (антительного) иммунного ответа предполагает включение организмом мощных собственных противовоспалительных механизмов и подавление "цитокинового шторма". Следовательно, коронавирус сам провоцирует иммунную систему выбрать невыгодную для организма, но выгодную для себя стратегию иммунного ответа. Иммунологи называют такую уловку патогенных паразитов - "иммунным отклонением". Если у пациента существует некая предрасположенность к развитию воспалительных реакций (хронические воспаления в органах, ожирение, повышенный сахар при диабете и др.), то проявление «иммунного отклонения», более чем вероятно. Другими словами, при хронических воспалениях в организме уже существует повышенная концентрация провоспалительных цитокинов. А это естественно, помогает коронавирусу осуществить иммунное отклонение именно в сторону воспалительных реакций и клеточного иммунного ответа. Как я понимаю, такое все-таки происходит не всегда. Точно, к счастью для человека такое действительно происходит не всегда. Коронавирус - это достаточно простой, хотя и жестокий вирус. Система иммунитета часто распознает его "уловки" и вовремя включает правильную стратегию гуморального иммунного ответа. В этом случае болезнь протекает легко или даже бессимптомно. Именно поэтому задача ученых помочь организму "открыть глаза" на этот "обман" вируса и не позволять довести ситуацию до "цитокинового шторма". Продолжение следует Беседовал Виктор Михайлов