Правильные микробы против рака. Как работают онкобиотики

Онкобиотики — живые микробы (пробиотики) или их метаболиты, которые противостоят раку. К их доказанным эффектам относятся снижение онкориска, повышение эффективности противоопухолевой терапии, улучшение состояния и выживаемости пациентов с раком. Рассказываем, каким образом онкобиотики противостоят злокачественным опухолям и при каких видах рака может помочь пробиотикотерапия.

Активаторы иммунотерапии рака

В последние десятилетия эффективность терапии рака значительно возросла, что улучшило прогноз лечения многих злокачественных опухолей. Однако довольно большая часть онкопациентов остаются резистентными к применяемым методикам. В связи с этим ученые постоянно ищут новые способы борьбы с раком. Одна из перспективных методик — применение пробиотиков, влияющих на опухоль с помощью множества механизмов, включая усиление иммунного ответа.

Наш иммунитет способен контролировать беспорядочный рост опухолевых клеток и даже уничтожать их. Однако воздействие иммунной системы на опухоль ограничено, так как злокачественные клетки научились защищаться от ее нападения. Например, они умеют секретировать иммуносупрессивные вещества, в том числе белок TGF-β. Кроме того, существуют так называемые контрольные иммунные точки — механизмы, регулирующие активацию иммунного ответа. Эволюция создала эти «тормоза» для предотвращения аутоиммунных реакций, но когда человек заболевает раком, они становятся пособниками заболевания.

К инновационным методам лечения онкозаболеваний относится иммунотерапия, направленная на устранение «тормозов» иммунитета с помощью моноклональных антител (ингибиторов контрольных иммунных точек). Этот метод позволил достичь значительных успехов в лечении рака, но, к сожалению, он помогает менее чем половине пациентов. Повысить эффективность иммунотерапии можно с помощью пробиотических штаммов, которые колонизируют кишечник и продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), включая бутират.

Бутират — микробный метаболит, приводящий в боевую готовность клетки врожденного иммунитета, в том числе макрофаги, обладающие мощным противоопухолевым эффектом. Кроме того, бутират влияет и на адаптивный иммунитет путем стимуляции дифференцировки определенных Т-лимфоцитов. Это значительно повышает эффективность иммунотерапии рака. Вполне возможно, что в скором будущем применение пробиотиков, продуцирующих бутират, станет важным дополнением к стандартной иммунотерапии.

Опубликованы многочисленные обзоры, подтверждающие взаимосвязь между ответом онкопациентов на иммунотерапию и содержанием в кишечнике продуцентов бутирата. Например, в 2018 году было проведено исследование с участием пациентов с меланомой, проходивших иммунотерапию. Микробиота испытуемых, хорошо отвечавших на лечение, содержала большое количество бутират-продуцирующих бактерий. В микробиоте пациентов, резистентных к терапии, наблюдался недостаток этих микробов и избыток бактероидов.

Два года назад были опубликованы результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивалась эффективность лечения метастатической карциномы почки с помощью иммунотерапии и при ее сочетании с пробиотиками. У пациентов, получавших иммунологические препараты и пробиотик Clostridium butyricum MIYAIRI 588 (CBM588) выживаемость без прогрессирования рака составила 12,7 месяца. В группе, где для лечения применялась только иммунотерапия, этот показатель был более чем в 5 раз ниже.

Частота ответа на лечение в группе комбинированной терапии составила 58%, в группе монотерапии — 20%.

Похожие результаты были получены и в исследовании пациентов с раком легкого, получавших иммунотерапию и пробиотик CBM588.

CBM588 — анаэробная бактерия, продуцирующая бутират и способствующая колонизации кишечника полезными бифидобактериями. Она обнаруживается в микробиоте примерно у 20% взрослых. Давно доказан ее лечебный потенциал в отношении заболеваний желудочно-кишечного тракта. В Японии, Корее, Китае и других восточных странах этот пробиотический штамм используется для лечения диареи и колита, вызванных приемом антибиотиков. Сегодня его эффекты активно исследуются в области онкологии. Кроме способности усиливать иммунотерапию, он также снижает тяжесть симптомов, возникающих из-за лучевой терапии и химиотерапии.

Недостаток бутират-продуцирующих бактерий ассоциируется с тяжелым мукозитом — воспалением слизистых пищеварительного тракта, которое чаще всего локализуется в ротовой полости и глотке. Это одно из самых изнуряющих состояний, с которым может столкнуться человек после терапии рака. Повышение уровня бутирата в организме с помощью пробиотиков тормозит воспалительные процессы, лежащие в его основе.

Изучение образцов злокачественной опухоли поджелудочной железы продемонстрировало, что ее микробный состав примерно на четверть совпадает с составом кишечной микробиоты. Это доказывает способность бактерий мигрировать из кишечника в другие органы и колонизировать раковые опухоли. Следовательно, влияя на кишечный микробиом с помощью пробиотиков, мы можем изменять злокачественную микробиоту, от состава которой зависит прогноз лечения рака. Например, обитание в микроокружении опухоли поджелудочной железы представителей Pseudoxanthomonas и некоторых других бактерий улучшает выживаемость онкопациентов после хирургического вмешательства. Они приводят в боевую готовность Т-лимфоциты, которые убивают злокачественные клетки.

Пробиотики против ВПЧ и рака шейки матки

По распространенности рак шейки матки занимает четвертое место среди всех онкозаболеваний, возникающих у женщин. Чаще всего его провоцирует персистирующая ВПЧ-инфекция. Определенные штаммы пробиотиков способны снижать онкориск у носителей ВПЧ, а также повышать эффективность лечения рака шейки матки.

ВПЧ-инфекция изменяет состав вагинальной микробиоты, что способствует возникновению и прогрессированию рака. Вагинальные пробиотики с содержанием лактобацилл (Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus salivarius) устраняют дисбиоз.

Оренбургские ученые изучили влияние вагинального пробиотика Lactobacillus rhamnosus LCR35 на лечение ВПЧ. В исследовании приняли участие пациентки, зараженные ВПЧ высокоонкогенного риска. Все женщины проходили противовирусное лечение. Экспериментальная группа дополнительно получала интравагинальную терапию LCR35.

Обследование через полгода показало, что у пациенток экспериментальной группы увеличилось количество лактобацилл в микробиоте влагалища. У пациенток, не получавших пробиотик, наблюдался дисбиоз.

Нормализация лактофлоры с помощью пробиотика повысила частоту избавления от ВПЧ в 2,5 раза и снизила риск неэффективного лечения в 1,5–4 раза в зависимости от вирусной нагрузки.

Снижать содержание ВПЧ в организме и уменьшать онкориск способны и такие пероральные пробиотики, как Lactobacillus rhamnosus GR-1, Lactobacillus reuteri RC-14, Lactobacillus casei Shirota.

Пробиотический штамм Lactobacillus casei Shirota способен профилактировать рак молочной железы (РМЖ) — самое распространенное онкозаболевание среди женщин. Японское исследование, включавшее 306 случаев РМЖ и 662 контрольных, показало, что регулярное употребление Lactobacillus casei Shirota и изофлавонов сои с подросткового возраста уменьшает вероятность заболевания.

Профилактическим потенциалом обладает и правильное питание. Диета, богатая пищевыми волокнами, витаминами С, Е, А, альфа- и бета-каротином, лютеином, фолиевой кислотой снижает риск рака шейки матки на 40–60%.

Основной метод лечения рака шейки матки — лучевая терапия. У 80% пациенток после нее возникает радиационно-индуцированная диарея. 3-недельный прием пробиотиков Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium animals lactis (BB-12) снижает ее частоту почти на 30%.

Убийцы хеликобактерной инфекции

Рак желудка — одно из самых смертоносных онкозаболеваний. На ранней стадии его сложно диагностировать, поэтому в большинстве случаев он выявляется слишком поздно. 5-летняя выживаемость пациентов после постановки диагноза составляет всего 20%.

Главный провокатор болезни — бактерия Helicobacter pylori, инфицирующая слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки. Каждый второй человек в мире заражен этим патогеном, однако из-за бессимптомного течения инфекции многие о ней даже не догадываются. Между тем она может провоцировать атрофический гастрит, способный быстро трансформироваться в кишечную метаплазию, а после — в злокачественную опухоль. У носителей хеликобактерной инфекции вероятность развития рака желудка возрастает в 3–6 раз. Своевременная ликвидация патогена значительно снижает онкориск.

Для уничтожения H. pylori применяется тройная либо 4-компонентная терапия, состоящая из нескольких антимикробных средств и ингибитора протонной помпы. Раньше эффективность медикаментозного лечения оценивалась в 70–95%. В последнее время всё чаще регистрируются случаи резистентности хеликобактерной инфекции к антимикробному лечению. В 2017 году ВОЗ включила H. pylori в список патогенов, представляющих наибольшую угрозу для здоровья из-за лекарственной устойчивости. Повысить эффективность элиминации этих опасных микробов позволяют пробиотики:

• они укрепляют барьер слизистой желудка — первую линию защиты от патогенов;
• выделяют КЦЖК и молочную кислоту с антимикробными свойствами;
• конкурируют с патогенами за место адгезии на эпителии слизистой желудка;
• связываются с H. pylori для образования сополимеров (макромолекул), которые быстро выводятся из организма.

Тестирование 700 штаммов лактобацилл показало, что наибольшей способностью связываться с H. pylori обладает пробиотический штамм L. reuteri DSM 17648. Одна клетка пробиотика может «обезоружить» и вывести из организма 2–3 клетки патогена.

В недавнем зарубежном исследовании 90 пациентов с хеликобактерной инфекцией в течение двух недель получали стандартную медикаментозную терапию, после на протяжении месяца принимали L. reuteri DSM 17648 либо плацебо.

В группе пробиотиков излечение наблюдалось у 91,1% пациентов, в группе плацебо — у 68,9%. Пробиотик в несколько раз уменьшал частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Похожий результат был получен и в российском исследовании с участием 437 пациентов.

Онкобиотики при колоректальном раке

Колоректальный рак (рак толстой кишки) — третий по распространенности в мире, на его долю приходится 9,4% смертей, связанных со злокачественными опухолями. В патогенезе участвуют генетика, образ жизни, старение, а также дисбиоз кишечного микробиома.

В микробиоте кишечника пациентов с колоректальным раком обнаруживается много микробов, запускающих злокачественные процессы, и мало полезных бактерий, вырабатывающих КЦЖК. Онкогенные бактерии Bacteroides fragilis провоцируют гиперпролиферацию эпителиальных клеток толстой кишки; Escherichia coli вырабатывают колицин, повреждающий ДНК и приводящий к клеточным мутациям; Enterococcus faecalis генерируют активные формы кислорода, которые способствуют озлокачествлению клеток. Пробиотики уменьшают колонизацию кишечника онкогенными микроорганизмами и увеличивают содержание в микробиоте полезных бактерий.

Колоректальный рак, как и другие онкозаболевания, связан с воспалительными процессами. В экспериментах на мышах была доказана способность пробиотиков Lacticaseibacillus casei, Lactobacillus coryniformis MXJ32, Clostridium butyricum подавлять выработку провоспалительных цитокинов и увеличивать синтез противовоспалительных молекул, что уменьшало тяжесть рака толстой кишки.

В доклинических исследованиях in vitro и in vivo были получены доказательства противоопухолевого эффекта пробиотиков. 24-часовое воздействие пробиотиком Lactobacillus casei ATCC 393 на клетки карциномы толстой кишки мыши и человека снизило жизнеспособность первых на 78%, вторых — на 52%. Кроме того, пробиотик запускал гибель злокачественных клеток.

13-дневное введение Lactobacillus casei ATCC 393 мышам с индуцированным колоректальным раком уменьшило объем опухоли примерно на 80%.

Результаты клинических исследований пока более скромные, но также обнадеживающие:

• 60 испытуемых разделили на две группы: первая перед радикальной резекцией толстой кишки в течение трех дней принимала бифидобактерии с тройной жизнеспособностью, вторая — плацебо. В группе пробиотиков наблюдалась нормализация состава кишечного микробиома, снижение уровня эндотоксинов, провоспалительных цитокинов, что положительно повлияло на исход операции. Частота развития послеоперационных инфекционных осложнений в первой группе составила 10%, во второй — 33,3%.
• 22 онкопациента трижды в день принимали пробиотик с содержанием Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecalis, что в 5 раз снизило численность Fusobacterium в кишечнике, которые усиливают онкогенез.
• 68 испытуемых с пролеченным раком толстой кишки в течение 12 недель принимали Lacticaseibacillus rhamnosus R0011 и Lactobacillus acidophilus R0052. Пробиотикотерапия значительно уменьшила симптомы раздраженного кишечника, улучшила показатели, связанные с колоректальным раком, и качество жизни.