Желчь голодания и долголетия
О том, что умеренность в пище помогает сохранить здоровье, врачи говорили с древних времён; в XX в. появились экспериментальные доказательства. Однако, кроме экспериментов, в которых животные выигрывали от ограничения в калориях, были и другие, в которых никакой пользы от низкокалорийной диеты и голодания не было. Более того, в некоторых случаях они даже вредили. Чтобы понять, почему в одном случае получается так, а в другом иначе, нужно знать механизм того, как действует ограничение в калориях. Одно время считалось, что дело в замедляющемся обмене веществ. В XXI в. стали чаще говорить о том, что голодание включает молекулярно-генетический механизм, от которого зависит выживание в трудных условиях. Такие гены и белки стали обнаруживать у разных животных, и когда у них специально меняли активность, то всё выглядело так, как будто животному урезали калории. Тем не менее, вопрос о молекулярном механизме всё равно оставался открытым.
Сотрудники Сямэньского университета решили прямо посмотреть, как меняется сыворотка крови у мышей, которым недодавали калорий; полученные результаты описаны в двух статьях в Nature. В первую очередь их интересовали малые молекулы-метаболиты, способные активировать фермент AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа), контролирующий энергетический баланс клетки.
Про AMPK часто вспоминают как раз в связи с оздоровляющими эффектами голодания – считается, что они во многом зависят именно от него. Исследователи нашли более 1200 метаболитов, но сосредоточиться решили на литохолевой кислоте. Это одна из вторичных желчных кислот, образующихся из первичной хенодезоксихолевой кислоты. Первичные желчные кислоты содержатся в желчи, которая выходит из желчного пузыря в кишечник, помогая пищеварению. Кишечные бактерии превращают первичные желчные кислоты во вторичные, среди которых есть и литохолевая. Некоторая её часть всасывается в кровь. Литохолевая кислота увеличивала продолжительность жизни в экспериментах с дрожжами и дрозофилами (хотя в природе её нет ни у тех, ни у других). В опытах с животными она снижала уровень глюкозы в крови и жиров-триглицеридов в печени, подавляла общее воспаление – то есть работала на оздоровление обмена веществ и общего состояния в целом.
В новых экспериментах литохолевую кислоту в течение месяца давали старым мышам. Эффект был схож с тем, как если бы мышей ограничили в калориях: у них повышалась мышечная сила, сами мышцы лучше восстанавливались, повышалась чувствительность тканей к инсулину (а если ткани хорошо чувствуют инсулин, то вероятность диабета второго типа будет меньше). Литохолевую кислоту также давали круглым червям и дрозофилам – им она продлевала жизнь и повышала стрессоустойчивость. И у мышей, и у червей с мухами действие кислоты зависело от вышеупомянутого энергетического контролёра AMPK, но не зависело от рецептора желчных кислот.
Дальнейшие эксперименты показали, что, когда речь идёт об оздоровляющем влиянии литохолевой кислоты, она действительно взаимодействует не с рецептором, а с белком TULP3, и без него она сделать ничего не может. Этот TULP3 с прикрепившейся к нему литохолевой кислотой взаимодействует с SIRT1, белком из группы сиртуинов. Про сиртуины тоже часто говорят в связи с продлением жизни, и есть данные, что сиртуины связанны с теми эффектами, которые даёт умеренность в еде.
Сейчас удалось показать, что сиртуин, активированный TULP3 с литохолевой кислотой, подавляет активность мембранного фермента вакуолярной АТФазы. Её непосредственная задача – переносить ионы водорода (протоны) через различные мембраны. Перекачка протонов создаёт протонный градиент, который бывает нужен для самых разных целей, соответственно, вакуолярная АТФаза задействована в самых разных процессах. Но в данном случае сиртуин её отключает, и это служит сигналом для AMPK (сам сигнал к AMPK приходит ещё через двух белков-посредников). Активация AMPK даёт мышечную силу и здоровый метаболизм старым мышам; такой же механизм продлевает жизнь червям и мухам.
К сиртуинам давно подбирают активаторы, и когда эти активаторы работают, то эффект от них опять же напоминает то, что происходит при ограничении в калориях. Правда, конкретный молекулярный механизм у таких активаторов оставался не вполне понятным. В новых экспериментах сиртуин SIRT1 искусственно делали устойчивым к активаторам, одновременно на него переставала действовать и литохолевая кислота. То есть благодаря литохолевой кислоте удалось связать вместе и сиртуин, и его активаторы, и влияние низких калорий – напомним, что уровень литохолевой кислот в крови у мышей повышался при голодании. Скорее всего, режим питания с пониженными калориями как-то влиял на микрофлору, и она начинала энергичнее превращать первичные желчные кислоты в литохолевую кислоту. Правда, действовать она может по-разному. Червям и мухам она улучшала общее состояние и продлевала жизнь (хотя ни у тех, ни у других её нет, и, возможно, в природе её роль у них выполняет какой-то аналог литохолевой кислоты). Мыши, которым её давали, чувствовали себя лучше, но срок жизни у них не увеличивался.
Даже если взять только оздоровляющий эффект, то он не обязательно будет таким же у человека. Уровень литохолевой кислоты повышается, если будет больше её предшественника, хенодезоксихолевой кислоты. В более ранних экспериментах хенодезоксихолевую кислоту добавляли в еду свиньям, которые от этого лучше росли и были здоровее, чем те, которым хенодезоксихолевую кислоту не давали; уровень литохолевой кислоты у них повышался. Однако та же хенодезоксихолевая кислота давно используется как лекарство для уменьшения камней в желчном пузыре. И за десятки лет в медицинской статистике не появилось ничего, что говорило бы о каком-то добавочном положительном влиянии с её стороны. Может быть, всё дело в микрофлоре, которая отличается у людей и свиней с мышами; может быть, всё дело в том, что и как мы едим. Может быть, у литохолевой кислоты есть и молекулы-напарники, которые помогают или мешают ей действовать определённым образом. То есть говорить о практических рекомендациях в связи с новыми сведениями о литохолевой кислоте, сиртуине, AMPK и т. д. пока что рано.
О том, что ограничение в калориях не обязательно означает долгую жизнь, мы совсем недавно писали в связи с другим исследованием, также опубликованным в Nature. Голодающие мыши в тех экспериментах ожидаемо худели, обмен веществ у них становился более здоровым, однако здоровые показатели метаболизма не обязательно коррелировали с долгой жизнью – возможно, потому, что голодание плохо влияло на другие физиологические параметры. Более того, удалось посчитать, что вклад голодания в продление жизни почти в три раза меньше, чем вклад генов, при этом сама продолжительность жизни – полигенный признак, то есть зависит от множества генов, каждый из которых влияет на неё понемногу. Как бы то ни было, и физиологические эффекты голодания, и их молекулярный аппарат нужно изучать, потому что так мы узнаём о фундаментальных правилах, которым подчиняются энергетические процессы у животных вообще и человека в частности.