Х-хромосома ускоряет старение мозга

В половых хромосомах находятся не только гены, формирующие половую принадлежность. На Х-хромосоме, например, есть гены, влияющие на развитие мозга. Не стоит понимать это так, что интеллект наследуется по материнской, или, пуще того, по женской линии. Во-первых, влияние некоторых «мозговых» икс-хромосомных генов описали не на примере случаев, когда люди с разными вариантами генов несколько по-разному решают когнитивные задачи, а на примере явных клинических осложнений. То есть некий вариант гена, влияющего на развитие мозга, даёт гидроцефалию или клинические когнитивные нарушения, то тут уже не до отличий в математических или языковых способностях. Есть данные, что от икс-хромосомных генов зависит площадь некоторых зон коры мозга. Но такая взаимосвязь наблюдается лишь у женщин, да и разрастание коры на самом деле не то чтобы однозначно ведёт к усилению «когнитивки». Кроме того, в таких случаях обычно говорят, что на генетические различия приходится до 20% процентов различий в коре. То есть если у двух людей площадь какой-то зоны в коре отличается в 1,00001 раза, то 20% от этого увеличения можно приписать генам.

Во-вторых, отождествлять Х-хромосому с материнско-женской линией нельзя. Это Y-хромосома наследуется только от мужчины к мужчине. Женские «иксы» приходят к ним от матери и отца – их можно обозначить как Х_о (отцовский) и Х_м (материнский). Да, отцу его «икс» достался от матери, но его мать (то есть бабушка) опять же могла передать ему «икс» либо от своего отца (то есть прадедушки), либо от своей матери (прабабушки). Если взять любой «икс» и выписать в индексах его путешествие по разным поколениям, то последовательность там может быть какая угодно, например Х_{омоомомммо}… и так далее.

Однако когда две икс-хромосомы встречаются в одной клетке, одна из них должна замолчать. Для генов важна правильная дозировка активности, и если в клетке будут работать гены с обеих икс-хромосом, это закончится очень плохо. Как можно понять, в мужском организме такой проблемы нет, там и так только один «икс», а на «игреке» гены другие. О том, чтобы один «икс» замолчал, должны думать женские клетки. И у них есть особый молекулярный аппарат, который отключает один из «иксов» – мы уже как-то рассказывали о том, как это происходит. (Вообще говоря, небольшая доля генов на замолчавшем «иксе» продолжает работать, но их действительно очень мало.)

При этом каждая отдельная клетка случайным образом выбирает, какой «икс» отключить. То есть нет такого, что во всём организме замолкает «икс», доставшийся от отца, или «икс», доставшийся от матери. Часть клеток отключает у себя Х_о, часть – Х_м. Если выбор происходит случайно, то доля тех и других будет равной. Но в действительности бывает так, что в предпочтениях клеток случаются перекосы, и клеток, отключивших отцовский «икс», оказывается больше, чем клеток, отключивших материнский «икс» – или наоборот. И вот тут пора перейти к экспериментам сотрудников Калифорнийского университета в Сан-Франциско, которые обнаружили, что материнский «икс» ускоряет старение мозга у самок. Они делали так, что у мышей везде работала только материнская Х-хромосома. На метаболизме глюкозы, работе сердца, состоянии костей и т. д. это никак не сказывалось. Отличия обнаружились, когда у мышей стали проверять способность ориентироваться в пространстве и запоминать выход из лабиринта. Мыши, у которых работала только материнская Х-хромосома, проходили тесты хуже – они быстрее забывали путь в лабиринте, даже если прошли его совсем недавно, и плохо ориентировались в обстановке, в которой жили. Проявлялось это только с возрастом: молодые мыши с работающим иксом выполняли когнитивные тесты более-менее так же, как обычные мыши.

Подобные проблемы вообще часто возникают с возрастом, так что у исследователей возникло предположение, что доминирующий «икс» ускоряет старение – во всяком случае, в гиппокампе, который служит центром памяти и помогает ориентироваться на местности. Старение можно оценить по характерным эпигенетическим меткам, которые с возрастом появляются на ДНК и обслуживающих её белках. Действительно, когда эти метки проанализировали у нейронов гиппокампа, то эпигенетический узор старения был более выражен у мышей с доминирующим «иксом». Причём различия в возрастных эпигенетических метках становились видны как раз в нейронах мышей среднего и пожилого возраста.

В статье в Nature исследователи пишут, что отцовский «икс» и материнский «икс» нейронов гиппокампа, даже будучи рабочими, всё равно отличаются активностью генов. Если у обычной мыши взять нейрон, в котором молчит Х_м, а работает Х_о, то на этом Х_о активны будут девять определённых генов. Если у той же мыши взять другой, соседний нейрон, где Х_о в целом отключён, а работает Х_м, то картина окажется другой: те девять генов на Х_м будут неактивны, а вместо них активничать будут два других гена. Иными словами, хромосома может быть рабочей, но активность генов на ней всё равно зависит от того, от какого родителя она пришла. Если у мыши везде будут работать только материнские «иксы», то клеткам придётся удовлетвориться активностью только тех двух генов, которые работают на материнской Х-хромосоме. Но если искусственным образом на материнском рабочем «иксе» разбудить хотя бы три из тех девяти генов, которые обычно работают на «иксе» отцовском, то когнитивные способности у старых мышей заметно улучшатся. Они улучшатся даже несмотря на то, что метод, которым будили эти гены, срабатывает не на всех нейронах. Разбуженные гены влияют на другие гены, связанные с энергетическим обменом в митохондриях, и тут можно увидеть ещё один аргумент в пользу того что когнитивные возрастные проблемы – во всяком случае, отчасти – связаны с тем, что мозг не получает достаточно энергии.

Возникает вопрос, что будет, если оставить работающей только отцовскую Х-хромосому, и почему вообще исследователи взялись изучать подобные аномалии. Дело в том, что похожие «эксперименты» время от времени ставит сама природа: при синдроме Шерешевского – Тёрнера женщина рождается только с одной Х-хромосомой (там могут быть некоторые варианты, связанные с аномалиями в структуре хромосом, но они нам сейчас не важны). Среди разных других симптомов у женщин с этим синдромом есть определённые нейрокогнитивные особенности. Но ведь единственный «икс» тут может быть как отцовским, так и материнским. К концу ХХ века было замечено, что у женщин с единственным материнским «иксом» некоторые нейрокогнитивные аномалии выражены сильнее, чем у женщин с «иксом» отцовским. Однако кроме явной хромосомной аномалии могут быть и другие ситуации – выбирая, какую хромосому отключить, клетки по какой-то причине могут отдавать предпочтение отцовскому или только материнскому «иксу». В результате у человека могут проявиться те или иные психоневрологические особенности, вплоть до патологических. Но чтобы изучать это у людей, нужно собрать массу материала, включая данные о генетической активности в отдельных клетках мозга. Впрочем, с современными методами эта задача не кажется такой уж невыполнимой.