Инсулин с выключателем

Поджелудочная железа регулирует уровень сахара в крови с помощью гормона инсулина – он заставляет ткани тела поглощать глюкозу. О том, когда и сколько нужно инсулина, поджелудочная железа узнаёт благодаря различным физиологическим сигналам, при этом её инсулин, сделав своё дело, довольно быстро расщепляется. То есть у здоровых людей не бывает так, что в крови плавает лишний инсулин. Иначе обстоят дела у больных диабетом. И в случае сахарного диабета первого типа, и в случае сахарного диабета второго типа поджелудочная даёт слишком мало инсулина, если вообще даёт (хотя причины этого у обоих диабетов разные). У больных начинается хроническая гипергликемия, то есть повышенный уровень сахара в крови, чреватый неврологическими патологиями, болезнями почек и многими другими неприятностями; острая же гипергликемия ведёт к спутанности сознания и коме.

Чтобы такого не случалось, нужно регулярно вводить себе инсулин – но вводят его под кожу, откуда он достаточно долго и постепенно входит в кровь; такой инсулин расщепляется ощутимо медленнее инсулина из поджелудочной. Более того, некоторые препараты инсулина специально сделаны так, чтобы он действовал подольше. Но с инсулином, который действует долго, возникает другая проблема. Человек может задержаться с обедом, или ему, к примеру, выпадет какая-то физическая нагрузка, и тогда на фоне «медленного» инсулина уровень сахара в крови упадёт ниже нормы. Случится гипогликемия, которая ничуть не лучше гипергликемии – с ней тоже всё может закончиться потерей сознания и комой.

Было бы удобно, если бы вводимый инсулин сам чувствовал, когда нужно и когда не нужно стимулировать поглощение глюкозы. Такой инсулин пытаются создать уже довольно долго, используя самые разные уловки. Определённого успеха добились тут сотрудники фармацевтической компании «Ново Нордиск» – в статье в Nature они описывают модифицированный инсулин, который включается лишь при повышенном уровне глюкозы вокруг. К полипептидной цепи инсулина с одного конца прикрепили глюкозообразную молекулу, а с другого конца – другую молекулу, которая должна её связывать. Пока вокруг свободной глюкозы мало, глюкозообразная молекула с одного конца соединена со связывающей её молекулой на другом конце – оба конца модифицированного инсулина оказываются соединены, и в таком виде он неактивен. То есть модификации на инсулине работают как выключатель. Если же уровень глюкозы в окружающей среде повышается, она вытесняет глюкозообразную молекулу из выключателя, молекулярное кольцо разъединяется, и инсулин теперь способен взаимодействовать со своими рецепторами. И, что важно, когда уровень глюкозы понизится, инсулин выключится до нового её повышения.

Обе модификации нужно было сделать так, чтобы они не мешали работать самому инсулину; а ту молекулу, которая на конце инсулина должна была связываться с глюкозой, нужно было сделать такой, чтобы она разъединяла кольцо (и активировала инсулин) только при определённой концентрации глюкозы. Конструкцию испытали сначала на чистых инсулиновых рецепторах, а потом на клеточной культуре: модифицированный инсулин связывался со своим рецептором и запускал в клетках соответствующие молекулярные процессы, причём клеточный эффект зависел от концентрации глюкозы. Инсулин с выключателем испытали также на мышах и свиньях. У мышей он понижал уровень сахара в крови пропорционально уровню этого сахара (то есть если глюкозы было не очень много, то он не сильно её и понижал), а у свиней с ним не случалось гипогликемии, в отличие от тех случаев, когда им вводили обычный инсулиновый препарат.

Однако новый инсулин испытывали сейчас в относительно широком диапазоне концентраций глюкозы. У людей же нормальный уровень сахара в крови и его повышение после еды – это достаточно близкие цифры, и возникает вопрос, можно ли настроить модифицированный инсулин на нужную чувствительность. Другой вопрос связан с его временем жизни: в опытах на мышах и свиньях он разрушался всё-таки быстрее, чем следовало бы, и если говорить о том, чтобы использовать его в клинике, устойчивость молекулы нужно как-то повысить. Поддастся ли новый инсулин дальнейшим усовершенствованиям, покажут дальнейшие исследования.