¿Por qué las mujeres son cuatro veces más propensas a las enfermedades autoinmunes?

A nivel global la prevalencia de la enfermedad de Parkinson es dos veces más frecuente entre hombres que en mujeres y esto, según los estudios, podría tener relación con la exposición a sustancias tóxicas, traumatismo craneoencefálico, neuroprotección por estrógenos, disfunción mitocondrial o factores de riesgo genéticos. Pero estas estadísticas resultan mínimas cuando comparamos la proporción de mujeres con enfermedades autoinmunes.

Se estima que las mujeres representan el 78% de las personas que padecen estos trastornos, que incluyen las afecciones de See, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y otras enfermedades en las que el sistema inmunológico del cuerpo ataca por error a sus propias células y tejidos. Las enfermedades autoinmunes, más de 80 conocidas hasta la fecha, son ahora la quinta causa de muerte en mujeres menores de 65 años.

En comparación con los hombres, las mujeres tienen un riesgo 4 veces mayor de desarrollar enfermedades autoinmunes. Si bien los investigadores han ofrecido numerosas explicaciones (hormonas sexuales, factores ambientales, el microbioma y otros posibles desencadenantes), hasta ahora no se había llegado a una respuesta definitiva.

A la mortalidad de estas dolencias, se une otro factor: son enfermedades crónicas con un alto coste social. De hecho, en las enfermedades autoinmunes siempre se habla de terapia, pero nunca de cura. ¿Por qué? De acuerdo con Andrés París, bioquímico del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, “la mayoría de los tratamientos en enfermedades autoinmunes son terapias que se centran en disminuir la sintomatología. Ninguna va a la raíz del problema, entre otras cosas porque a lo mejor la raíz es genética, entorno, hormonas… se trata de una mezcla de todo y no sabes realmente cuál es el factor principal, así que, aunque tú soluciones un problema siempre tendrás los otros. Para diseñar una terapia tienes que tener un conocimiento sobre qué es lo fundamental y qué puede funcionar. Este es el contexto, el rompecabezas que tratamos de responder. Y para ello tenemos que conocer las piezas, estableciendo la relación entre ellas. Tenemos una gran pista de baile y nuestro trabajo es emparejar a sus bailarinas”.

Ahora, un estudio publicado en Cell y liderado por Howard Chang de la Universidad de Stanford, propone una nueva teoría: una molécula que desempeña un papel en la desactivación de uno de los dos cromosomas X en las mujeres podría estar relacionada con una respuesta autoinmune.

Los cromosomas, tanto en hombres como en mujeres, tienen diversas funciones. La más conocida de ellas es la de transportar información genética que será transmitida de una generación a otra, pero los cromosomas también son responsables de la regulación genética, la replicación celular y la síntesis de proteínas. Esta última tarea es fundamental ya que generan proteínas que realizan tareas dentro de las células. Una de ellas es la responsable de reducir el volumen del ADN. En el cromosoma X, en particular, se encuentra la información relacionada con nuestro sistema inmune, la inflamación y la función endotelial. Para evitar que el cuerpo produzca demasiadas de estas proteínas y se produzca un ataque al sistema inmune, uno de los dos cromosomas X en las mujeres se silencia en un proceso llamado inactivación del cromosoma X.

Esta tarea está en manos de una molécula llamada Xist, que funciona solo en mujeres e inactiva aleatoriamente uno de los dos cromosomas X atrayendo grupos de proteínas que lo silencian. Lo que el equipo de Chang descubrió es que muchas de las proteínas que trabajan con Xist para desactivar el cromosoma X, están relacionadas con trastornos autoinmunes.

Para confirmar esto modificaron genéticamente ratones macho para producir Xist que no silenciaría sus cromosomas X (ya que en machos no existe la opción de desactivar uno y dejar otro activo), pero sí atraería los montones de proteínas.

Cuando los ratones macho comenzaron a expresar Xist, desarrollan niveles mucho peores de enfermedad inmune. Y, por si fuera poco también descubrieron que los autoanticuerpos que producían los ratones para atacar las proteínas relacionadas con Xist, también estaban presentes en la sangre de personas con enfermedades autoinmunes como lupus, esclerodermia y dermatomiositis.

Pero no es todo es tan sencillo. Si Xist por sí solo causara enfermedades autoinmunes, entonces todas las mujeres que producen la forma de ARN tendrían estas condiciones y los hombres no las tendrían. ¿Qué ocurre entonces? Lo más probable, según el equipo de Chang, es que sea necesario un desencadenante, como una lesión o una infección, para iniciar una respuesta autoinmune. Y ahí es cuando entra a trabajar Xist.

Si bien no se trata de una respuesta definitiva y menos aún de una solución para las enfermedades autoinmunes, sí permite comprender porqué la incidencia es mayor en mujeres e intentar encontrar un camino, como la edición genética mediante CRISPR, para modificar las tareas que desempeña Xist. Otro beneficio adicional es que, al conocer este mecanismo, será mucho más rápido poder diagnosticar pacientes, aunque sus síntomas sean diferentes en términos inmunológicos.

El aspecto negativo o de mayor cautela, es que el estudio se ha realizado en ratones. Si bien los científicos coinciden que se trata de un modelo animal muy similar al humano y con el que compartimos muchos genes (los ratones tienen aproximadamente el 97,5% de su ADN funcional en común con los humanos), la FDA señala que de todos los fármacos que resultaron efectivos en ratones, un 8% apenas, se consideraron seguros y efectivos en humanos. Lo mismo ocurre en los ensayos oncológicos. En síntesis, es un hallazgo importante y una buena pista para comenzar a estudiarlo en humanos.