Prix Nobel, remèdes contre le cancer... Les confidences d’Alan Korman, un des pères fondateurs de l’immunothérapie

Peut-être qu’un jour, les sages de la Fondation Nobel récompenseront tous les chercheurs liés aux découvertes, et pas seulement ceux qui ont posé les premières pierres. Dans ce cas-là, les Suédois n’auront d’autre choix que de remettre une médaille de rattrapage à Alan Korman. Rares sont ceux qui connaissent son nom, et pourtant, le rôle de ce scientifique dans l’avènement des immunothérapies, ces médicaments révolutionnaires contre le cancer, est immense.

Une fois les premières observations fondamentales couchées sur le papier par James Allisson et Tasuku Honjo (Prix Nobel de médecine 2018), ce chercheur de très haut niveau, spécialiste de l’immunité, a vite senti le potentiel thérapeutique de ces avancées. L’Histoire ne l’a pas forcément retenu, mais il fait partie de ceux qui ont planché pendant des années, à transformer ce qui n’était que de simples expériences en un véritable traitement miracle, capable d'éradiquer de nombreuses tumeurs. Une aventure à l’origine de centaines de milliers de vies sauvées, qui à défaut de l'avoir rendu célèbre, a fait de lui un homme capable de lancer des entreprises uniquement sur ses fonds propres. Justement : sa petite dernière, Spice Bio, vient tout juste d’annoncer son intégration au cœur du Paris Saclay Cancer Cluster (PSCC), cet incubateur qui accompagne les start-up de l’oncologie, niché à Villejuif, à côté du centre Gustave Roussy. A l’occasion de ce futur déménagement, l’entrepreneur se livre sur les raisons de sa venue, les médicaments de demain et sur sa vision de l’écosystème entrepreneurial français. Entretien exclusif.

L'Express : Pourquoi avoir choisi la France et le Paris Saclay Cancer Cluster ?

Alan Korman : La taille de cet incubateur est impressionnante, et surtout, l’idée de le lier avec Gustave Roussy est très excitante car il y a de très nombreux chercheurs de grand talent dans les rangs de cet établissement, et un fort tropisme pour les nouvelles thérapies. Le PSCC offre un cadre formel, qui permet très facilement de se croiser, d'échanger, de travailler ensemble. L’incubateur agit comme un intermédiaire, qui d’une part s’assure du sérieux des start-up hébergées, et d’autre part fluidifie les échanges avec les cliniciens de l’hôpital. Pour le moment, je ne bénéficie que de l'accompagnement du PSCC. J'attends encore de savoir si je suis également éligible au financement. Dans ce cas, je déménagerais en France. L’idée, c’est de bénéficier de l’écosystème clinique en place, récupérer des échantillons de tumeurs provenant des patients par exemple, et ainsi de vérifier si nos médicaments en cours de développement peuvent déclencher un effet intéressant.

Il faut être honnête, il y a beaucoup moins de biotechs en France que dans certains grands pays d’innovation. Mais ce n’est pas dû au fait que les Français seraient moins entrepreneuriaux. Allez dans la Silicon Valley et comptez le nombre de Français, je peux vous dire qu’ils sont présents ! ll y a, en France, un grand vivier de mathématiciens, de data scientifiques, mais jusqu’à présent les investissements ne suivaient pas. Et c'est en train de changer.

La position géopolitique et commerciale de la France devient aussi de plus en plus intéressante. Aux Etats-Unis, à San Francisco, on observe une baisse dramatique du nombre d’entreprises dans les biotechnologies . Beaucoup de locaux sont libres, l’administration américaine préfère investir dans d'autres domaines. Le PSCC met à disposition des locaux, des paillasses, et bientôt des équipements de pointe, à moindre coût, puisqu’ils sont partagés entre différentes entreprises. Les salaires français sont aussi bien plus faibles qu’aux Etats-Unis, ce qui veut dire que je peux embaucher deux fois plus. Et puis, vous savez, le secteur des biotechnologies est de plus en plus tourné vers la Chine. C’est de là que viennent les matières premières comme les dernières technologies. Mieux vaut donc avoir de bonnes relations avec ce pays, et à cet égard, la France est mieux placée que l’Amérique du Nord.

Une des promesses du PSCC est de rapprocher les entrepreneurs des médecins. Qu'ont-ils à gagner à travailler avec vous ?

D’abord, nous sommes nous aussi des scientifiques, tous de très haut niveau pour ce qui concerne ceux qui ont été retenus par le PSCC, et notre intérêt est aussi d’aider les patients, en développant de nouvelles thérapies. Cette approche est très intéressante pour un centre de soins spécialisé en oncologie comme Gustave Roussy par exemple, car les entreprises du PSCC peuvent garantir à leurs patients l’accès à des essais cliniques, et donc à de nouveaux médicaments potentiellement salutaires pour les patients. A terme, cela représente également un débouché pour les jeunes chercheurs et ingénieurs, qui peuvent facilement devenir investigateurs dans les start-up avec qui ils collaborent.

Que comptez-vous cibler avec Spice Biotechnologies, votre nouvelle start-up ?

Je ne vais pas tout vous dévoiler ! Il y a quelques années, j’ai participé au développement des premières immunothérapies. Ce sont des traitements qui ciblent le système immunitaire, le déverrouillent en quelque sorte, pour qu’il puisse s’attaquer plus férocement au cancer. Ces médicaments, appelés "inhibiteurs de point de contrôle", représentent de véritables miracles pour certaines personnes, qui auparavant n’avaient que quelques mois devant eux, et désormais vivent des dizaines d’années dans des conditions acceptables.

Mais de nombreux patients réagissent mal, et ne peuvent pas en bénéficier. Aujourd’hui, les investisseurs ont tendance à se tourner vers d’autres voies thérapeutiques, mais je crois qu’on n’a pas du tout épuisé nos efforts. Ceux qui lèvent des fonds adorent la nouveauté, c’est plus vendeur. Moi, ce que je propose, c’est de rajeunir un secteur qui a fait ses preuves, et qui, je crois, est toujours révolutionnaire. Si on trouve comment rendre accessible ce type de médicaments à plus de patients, les gains pourraient être immenses.

Vous pensez à quelles cibles en particulier ?

Ces dernières années, plusieurs entreprises ont essayé d’agir sur "Vista", une protéine qui tient le rôle de "point de contrôle" de l’immunité. C’est une sorte de garde, qui va déterminer l'action des cellules de l'immunité. Malheureusement, ces petits soldats de l’organisme ont tendance à ne pas attaquer les tumeurs, car elles les prennent pour des cellules saines. Nous pensons que l'on peut faire sauter ces points de contrôle. C’est ce que nous avons déjà réussi à faire par le passé avec CTLA-4 et PD1, PDL-1. Jusqu’à présent, six entreprises se sont lancées dans "Vista". Aucune n’a réussi, mais nous pensons que nous pouvons arriver avec quelque chose de bien plus performant… Je pense qu’il existe de nombreuses molécules qui n’ont pas été mises sur le marché, et qui pourraient révolutionner à nouveau la vie des patients.

Dans les années 1990, vous avez travaillé en parallèle de James Allison à développer les premiers médicaments de ce type. Il a eu le Nobel. Pourquoi pas vous ?

Vous cherchez à m’attirer des ennuis (rires) ! Non, James Alisson, et son co-récipiendaire Tasuku Honjo le méritent bien plus. Mais j’étais à la remise du prix, et j'étais très content ! Vous savez, le prix Nobel récompense seulement la recherche fondamentale, les travaux qui mettent en évidence certains fonctionnements de l’organisme. Je ne suis intervenu qu’après, au sein de Nexstar, pour tenter de transposer ces travaux en un médicament. A l’époque, un des enjeux était de trouver comment faire des tests animaux, car les molécules dont on parle étaient très humaines. Je connaissais un certain Niels Lonberg, qui avait créé des souris transgéniques capables de réagir aux anticorps humains. Nexstar a été racheté, et nous avons continué ensemble à Medarex à développer ce type de médicaments.

Aujourd’hui, c’est facile de se dire qu’il fallait y aller. Qu’est-ce qui fait qu’à l’époque, vous avez autant cru en l’immunothérapie ?

Au début, il n’était pas clair que cette voie allait être un pilier de la thérapie en oncologie. On ne savait pas non plus que cela allait être aussi performant. Je suis immunologiste de formation, donc, forcément, j’étais très intéressé par explorer les sujets immunitaires. Et, en même temps, j’étais beaucoup moins performant sur d’autres approches. Donc, c’est assez naturellement que j’ai exploré cette voie. Ensuite, il fallut y croire, et convaincre.

Si vous deviez parier sur la prochaine innovation de rupture en immuno‑oncologie dans les dix ans, où placeriez-vous votre mise ?

Ce qui est certain, c’est que nous avons désormais les moyens de développer des thérapies personnalisées. Les médecins peuvent analyser directement les tumeurs des patients, et développer des stratégies uniques pour les guérir. Mais l’enjeu, c’est de rendre cette approche soutenable à grande échelle. Le but des entreprises, c’est de vendre le plus possible de médicament, pas de les développer une part un, pour chaque malade, car ce n’est pas tenable d’un point de vue économique.

Les connaissances augmentent très rapidement, mais les thérapies personnalisées demandent d’étudier longtemps chaque personne, de comprendre leur tumeur, d’avoir une catégorisation bien plus fine, de casser les catégorisations que l’on utilise habituellement, de traiter la tumeur dans son environnement direct, et non plus uniquement selon le tissu où elle a été traitée.

L’IA va aider à réduire les coûts de ces investigations. En réalité les algorithmes le font déjà, mais la grande question qui reste est la suivante : est-ce qu’on aura les moyens d’attaquer toutes les mutations que l'on va identifier, est-ce qu'on aura de quoi fabriquer les traitements pour chaque mutation, pour chaque personne ? Le nombre de médicaments qui peuvent être utilisés dans des thérapies personnalisées augmente, mais il en manque. Comment les choisir est aussi une difficulté.

L’autre trajectoire intéressante, c’est le transfert de gène in vivo. Aujourd’hui, on peut prélever les cellules du patient, agir dessus en laboratoire, puis lui redonner. Mais c’est très cher car il faut prendre le sang de chaque patient, transformer ses cellules, les remettre. Et cela ne marche toujours pas pour les tumeurs solides par exemple. Si un jour nous pouvions le faire dans le corps directement, ce serait une voie de progrès très importante. Il y a déjà plus d’une dizaine d'entreprises qui font ça, et elles se font racheter par des grands groupes, car ils y voient un intérêt.