Le cellule Car-T contro i tumori, un’idea rivoluzionaria ma da perfezionare

TRIESTE Era il mese di dicembre 2017 quando il New England Journal of Medicine riportò due risultati straordinari. Venivano da due studi condotti in maniera indipendente in cui era stata usata una nuova terapia che sarebbe diventata rivoluzionaria: i linfociti Car-T contro i tumori. Gli studi erano stati condotti in pazienti con linfoma a cellule B (tumore dovuto alla trasformazione maligna delle cellule che producono gli anticorpi) ormai in fase terminale e insensibile a ogni altra terapia. I risultati erano eclatanti: più del 50% dei pazienti sembrava essere completamente guarito, alcuni anche a distanza di 3-4 anni dal trattamento e quindi forse per sempre.

Le cellule Car-T sono linfociti T prelevati dai pazienti, espansi in laboratorio e ingegnerizzati per riconoscere specificamente le cellule del tumore e distruggerle. Il riconoscimento tra un linfocita T e il suo bersaglio è mediato dal T-cell receptor (Tcr), una specie di anticorpo che rimane attaccato alla membrana del linfocita. Ciascuno dei linfociti del nostro organismo ha un Tcr leggermente diverso e quindi riconosce un bersaglio specifico - è questo il meccanismo con cui queste cellule ci difendono dalle infezioni virali, per esempio.

Da cui l’idea geniale di ingegnerizzare i linfociti inserendo al loro interno un gene che codifica per una sorta di Tcr artificiale, chiamato Car (chimeric antigen receptor), costruito per riconoscere un bersaglio desiderato. A un paziente con un tumore vengono prelevati i linfociti T del sangue e, in laboratorio, al loro interno viene inserito il gene per il Car. I linfociti vengono quindi fatti moltiplicare per essere poi re-infusi nel paziente. Una volta all’interno dell’organismo, riconoscono le cellule tumorali contro cui il loro Car è indirizzato e le distruggono. L’applicazione clinica ha avuto un crescendo entusiasmante negli ultimi dieci anni, prima per le leucemie e i linfomi, e poi per un’altra malattia del sangue, il mieloma multiplo.

Il successo è stato tale che sono ora 6 le terapie approvate dalla Fda negli Stati Uniti e dall’Ema in Europa. Farmaci dai nomi esotici (Yescarta e Kymriah per i linfomi, Abecma e Carvytki per il mieloma) e hanno un costo elevato ma non improponibile per i sistemi sanitari e le assicurazioni (intorno a 300-400 mila euro a trattamento). Sono più di 30.000 i pazienti nel mondo ora trattati con i Car-T, mentre la ricerca sta investendo enormi energie per fare funzionare la medesima tecnologia anche in altri tumori che non siano quelli del sangue, come il melanoma, il tumore del polmone, del colon o della mammella, o per le malattie autoimmunitarie e l’Aids.

Ma con i grandi numeri di pazienti che hanno ricevuto questa terapia ora sta cominciando a emergere un problema: alcuni dei pazienti trattati sviluppano un nuovo tumore. Nel novembre dello scorso anno la Fda improvvisamente annunciò che avrebbe iniziato un’indagine su una serie di 20 casi in cui pazienti trattati con Car-T per il linfoma avevano a loro volta sviluppato un altro linfoma originato dai linfociti Car-T stessi. Allo scorso marzo sono 33 i casi riportati in cui pazienti trattati con Car-T hanno sviluppato un linfoma secondario correlato.

Il rischio rimane molto basso se si considera il numero totale delle persone trattate (meno di un caso su mille), ma l’osservazione è un campanello di allarme importante. Il motivo potrebbe essere dovuto all’infezione dei Car-T con un virus diffuso, come il virus di Epstein-Barr che può causare tumori, o essere legato alla tecnologia che viene usata per ingegnerizzare i linfociti stessi: il gene che codifica il Car viene somministrato mediante un virus modificato che inserisce il proprio genoma all’interno di quello del linfocita. In casi rari questo inserimento può avvenire in una regione del Dna in cui è presente un gene che controlla la proliferazione delle cellule. Questa viene quindi sregolata, aumentando la probabilità che insorga un tumore.

Questa storia delle terapie Car-T, ancora tutta in divenire, è un’ulteriore dimostrazione di come la ricerca faccia di tanto in tanto passi quantici in termini di innovazione, ma poi richieda aggiustamenti piccoli dall’effetto incrementale. La tecnologia Car-T è stata rivoluzionaria, ma ora richiederà perfezionamento (ad esempio, cambiando la tecnologia per la somministrazione dei geni ai linfociti). Così è stato anche per altre innovazioni straordinarie in medicina. Sempre nell’ambito dei tumori, almeno due: la chemioterapia e il trapianto di midollo osseo, che al loro inizio uccidevano più persone di quanto ne curassero, ma che poi, perfezionate, sono diventate armi straordinarie a nostra disposizione.